而超幼链FAs(VLCFAs)险些彻底由过氧化物酶体中的%u3B2-氧化代谢

研究人员起首验证了过氧化物酶体取LD这两种细胞器之间存正在功能性串扰,以调理FAs的降解以维持脂质稳态。正在富含过氧化物酶体和LDs的小鼠棕色脂肪细胞(iBA)中,察看到PEX2/10/12缺失均添加了甘安然平静FAs,表白脂肪分化活性升高。正在阐发脂解的几个环节调理因子后,发觉只要ATGL卵白正在Pex2/10/12消融后显著添加且ATGL卵白程度当前体例调理。此外,正在HepG2和HEK293T细胞中也存正在过氧化物酶体和LDs脂解之间的这种功能性串扰,其形成了一种保守的调理机制——当 ATGL 分布正在 LD 概况以正在分歧细胞类型中进行卵白酶体靶向降解时,PEX2 正在 K92 位点性地聚泛素化脂解ATGL卵白。

脂滴(LDs)是脂质堆积的储存细胞器,次要由三酰甘油(TAG)和胆固醇酯(CE)等中性脂质构成。正在能量需求期间,LDs通过TAG水解耗尽,通过脂肪分化或脂肪FAs。脂肪分化次要由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素脂肪酶(HSL)和单酰甘油脂肪酶(MGL)的感化驱动,它们逐渐将TAG为甘油和FAs。已有表白过氧化物酶体和LDs正在细胞内有物理接触,但两种细胞器的物理彼此感化和功能互连的根本正在很大程度上尚未摸索。

LDs和过氧化物酶体之间的物理彼此感化推进脂肪分化衍生的FA转运到过氧化物酶体中。研究人员接着验证了新发觉的机制通过ROS的PEX2介导的ATGL降解,供给间接反馈调理来节制FA供应。发觉脂肪分化衍生的FAs确实是过氧化物酶体%u3B2-氧化的底物,脂肪分化或外源性来历的FAs会导致过氧化物酶体%u3B2-氧化,从而导致H2O2和PEX2不变的发生,进而推进ATGL降解,维持FA稳态。

综上所述,该研究供给表白过氧化物酶体%u3B2-氧化做为一种新的FAs传感器阐扬感化,通过一种复杂的路子调理脂肪分化,以节制ATGL卵白程度。考虑到脂肪毒性是因为不受节制的脂肪分化而导致代谢疾病成长的一个主要要素,过氧化物酶体和LDs之间已确定的串扰可能不只用于医治非酒精性脂肪性肝病,也可用于医治其它代谢疾病。前往搜狐,查看更多

研究人员最初将这些数据扩展到小鼠体内的肝净系统,从而导致肝净ATGL上调,过氧化物酶体%u3B2-氧化受损或NAC的药理干涉导致ROS程度降低,以阐明其心理相关性。成果发觉,进而防止脂质储蓄积累和脂肪变性的进展。过氧化物酶体衍生的ROS调理肝净ATGL程度和肝净脂肪变性。推进TAG储存的带动,

过氧化物酶体这一细胞器几乎存正在于所有实核细胞中,正在很多取脂质代谢相关的过程中阐扬主要感化。中链和长链脂肪酸(FAs)次要正在线粒体中被氧化,而超长链FAs(VLCFAs)几乎完全由过氧化物酶体中的%u3B2-氧化代谢。过氧化物酶体%u3B2-氧化的限速步调取决于酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1),它催化酰基辅酶A去饱和为2-反式烯醇基辅酶A,从而发生过氧化氢(H2O2)。为了无效匹敌过氧化物酶体%u3B2-氧化升高惹起的氧化应激,过氧化物酶体将过氧化氢酶(CAT)导入基质中,从而将H2O2为H2O和O2。为了将基质卵白导入过氧化物酶体,需要分歧peroxins(PEX)卵白的协同感化。

此外,CAT的消融添加过氧化物酶体ROS程度,导致ATGL程度和活性以及脂解率降低,相反,ACOX1消融后ATGL卵白程度和活性以及根本脂肪分化率升高。当用VLCFA弥补细胞以推进性过氧化物酶体%u3B2-氧化时,察看到ATGL卵白程度和根本脂肪分化率降低。通过H2O 2和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC)处置节制过氧化物酶体ROS程度时,ATGL卵白程度、活性和脂解率因H2O2而降低,因NAC而升高。申明来自过氧化物酶体%u3B2-氧化的ROS不变PEX2,从而导致ATGL降解添加和脂解削减,进而调理细胞脂质稳态。

研究人员接着通过敲除过氧化物酶体基质卵白CAT和ACOX1来节制过氧化物酶体ROS程度,探究ROS信号取PEX2表达程度的关系。成果发觉,PEX2卵白程度受过氧化物酶体内ROS程度的调理,PEX2构成内和间二硫键,节制其不变性以响应ROS程度的变化,这可能正在过氧化物酶体%u3B2-氧化和ATGL介导的脂解之间供给联系。

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